Многие крупные выставки ГМИИ им. А.С. Пушкина запомнились многочисленным зрителям как события не только культурной, но и общественной жизни страны, как факты собственной биографии.
Музей ведет выставочную деятельность c 1914 года. Однако ее расцвет начался во второй половине ХХ века со знаменитой выставки «Шедевры Дрезденской картинной галереи», открытой в 1955 году. Действуя в ряду с крупнейшими музеями-организаторами международных художественных выставок, такими как Лувр, Британский музей, Метрополитен и др., ГМИИ способствовал в широком смысле культурному сближению народов, разрядке международной напряженности. Вместе с тем в период идеологических запретов в сфере искусства именно ГМИИ, как никакому другому музею, выпала уникальная миссия открыть нескольким поколениям отечественных зрителей великие достижения мировой художественной культуры в ее лучших образцах, как классических, так и авангардных.
Среди наиболее значительных выставок ГМИИ им. А.С. Пушкина — «Живопись, графика и керамика Пабло Пикассо» (1956), «Искусство Мексики от древнейших времен до наших дней» (1960), «Сокровища гробницы Тутанхамона» (1973), «Москва — Париж. 1900–1930» (1982), «Марк Шагал. К 100-летию со дня рождения художника» (1987), «Мир этрусков» (1990 и 2004), «Москва-Берлин. 1900–1950» (1996), «Энди Уорхол» (2001), «Клод Моне и Марсель Пруст» (2001), «Россия — Италия. Сквозь века. От Джотто до Малевича» (2005), «Встреча с Модильяни» (2007), «Шанель. По законам искусства» (2007), «Тернер. 1775–1851» (2008), «Альберто Джакометти» (2008) и многие другие.
Среди мировых художественных шедевров, показанных в Музее — «Джоконда» Леонардо да Винчи (1974), «Венера Урбинская» Тициана (2000), «Святой Себастьян» Антонелло да Мессина (2006), «Антея» Пармиджанино (2008).
Выставочная деятельность Музея строится как система временных выставок, проходящих на нескольких выставочных площадках музейного комплекса, включая Главное здание, Отдел личных коллекций, Галерею искусств стран Европы и Америки ХIХ–ХХ вв., а также детский центр «Мусейон». Важной особенностью выставочной стратегии Музея является сочетание разных выставочных жанров: коллекционных и тематических выставок, выставок-публикаций и выставок интерпретаций, охватывающих весь тематический спектр коллекций Музея, а также выходящий за его пределы, в том числе в демонстрации актуальных явлений культуры и искусства.